Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13.
Una cadena no metálica en la posición C-17.
Un grupo hidroxilo en la posición C-3.
Una insaturación entre los carbonos C-5 y C-6.
En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por el grupo hidroxilo y una cola o porción apolar formada por el carbociclo de núcleos condensados y los sustituyentes alifáticos. Así, el colesterol es una molécula tan hidrófoba que la solubilidad de colesterol libre en agua es de 10-8 M y, al igual que los otros lípidos, es bastante soluble en disolventes apolares como el cloroformo (CCl4).
El metabolismo del colesterol.
Fuentes de colesterol .Los organismos mamíferos obtienen colesterol a través de dos vías:
1. Vía exógena o absorción de colesterol pre-existente en los alimentos. El colesterol se encuentra exclusivamente en los alimentos de origen animal, mayoritariamente la yema de huevo, hígado, lácteos, cerebro (sesos) y músculo esquelético (carnes rojas).
2. Vía endógena o síntesis de novo, es la síntesis de colesterol en las células animales a partir de su precursor, el acetato, en su forma activada acetil-coenzima A
Síntesis de colesterol .
La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplásmico (liso) de virtualmente todas las células de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotópico, D. Rittenberg y K. Bloch demostraron que todos los átomos de carbono del colesterol proceden, en última instancia, del acetato, en forma de acetil-Coenzima A. Se requirieron aproximadamente otros 30 años de investigación para describir las líneas generales de la biosíntesis del colesterol, desconociéndose, sin embargo, muchos detalles enzimáticos y mecanísticos a la fecha. Los pasos principales de la síntesis de colesterol son:
El acetil-CoA se convierte en mevalonato.
El mevalonato se convierte en escualeno mediante reacciones sucesivas de transferencia de grupos prenilo.
El escualeno se transforma en lanosterol.
El lanosterol se convierte en colesterol después de otras 21 reacciones sucesivas, enzimáticamente catalizadas.
Transporte del colesterol .- Debido a su gran insolubilidad en agua el colesterol circula en la sangre exclusivamente asociado a complejos macromoleculares conocidos como lipoproteínas.
Regulación del colesterol. - La producción de colesterol es regulada directamente por la concentración del colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL por su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución neta de la producción endógena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las proteínas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentración crítica de colesterol en la membrana del retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos importantes proteínas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína activadora a través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del complejo SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2 respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde actúa como factor de transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su transcripción. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol.
Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol lipoproteico, trabajo por el cual fueron galardonados con el premio Nobel en fisiología y medicina en el año 1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han participado directamente en el descubrimiento y caracterización de la vía de los SREBPs de regulación del colesterol corporal. Estos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal causa de muerte en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocárdio y los accidentes cerebrovasculares y el fundamento de la farmacología de las drogas hipocolesteromiantes más potentes: las estatinas.
Funciones del colesterol.
El colesterol es imprescindible para la vida por sus numerosas funciones:
Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas plasmáticas de los animales (no existe en los vegetales). Aunque el colesterol se encuentra en pequeña cantidad en las membranas celulares, en la membrana citoplasmática lo hallamos en una proporción molar 1:1 con relación a los fosfolípidos, regulando sus propiedades físico-químicas, en particular la fluidez. Sin embargo, el colesterol se encuentra en muy baja proporción o está prácticamente ausente en las membranas subcelulares.
Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio.
Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrógenos y testosterona.
Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona.
Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorción de algunos nutrientes lipídicos y vía principal para la excreción de colesterol corporal.
Precursor de las balsas de lípidos...
Hipercolesterolemia.
El colesterol plasmático sólo existe en la forma de complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Actualmente se reconoce ampliamente el papel causal del colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la patogenia de la ateroesclerosis. De esta manera, la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol LDL por encima de los valores recomendados, incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio agudo) hasta diez años después de su determinación, tal como lo demostró el estudio de Framingham iniciado en 1948. De manera interesante, el colesterol presente en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) ejercería un rol protector del sistema cardiovascular. Así, el colesterol tiene un impacto dual y complejo sobre la fisiopatología de la arteriosclerosis, por lo que la estimación del riesgo cardiovascular basado sólo en los niveles totales de colesterol plasmático es claramente insuficiente.
Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clínicamente que los niveles de colesterol plasmático total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoproteínas) recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiología son:
Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): es la concentración deseable para la población general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio en la población general, pero es elevado en personas con otros factores de riesgo como la diabetes mellitus.
Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al ejercicio físico.
En sentido estricto, el nivel deseable de colesterol LDL debe definirse clínicamente para cada sujeto en función de su riesgo cardiovascular individual, el cual está determinado por la presencia de diversos factores de riesgo, entre los que destacan:
- Edad y sexo
Antecedentes familiares
Hábito tabáquico
Presencia de hipertensión arterial
Nivel de colesterol HDL
En personas con riesgo cardiovascular alto, es decir, aquellas con una probabilidad de más de un 20% de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal en un periodo de 10 años, tales como pacientes diabéticos o que previamente hayan tenido uno de estos eventos, la recomendación actual es mantener un nivel de colesterol LDL menor a 100 mg/dL. Incluso en los pacientes que se catalogan de muy alto riesgo se recomienda un colesterol LDL igual o menor a 70 mg/dL.
En España la máxima concentración recomendada de colesterol en sangre es más elevada que en Estados Unidos, como lo indica la Sociedad Española de Arteriosclerosis, quizá debido a que el riesgo cardiovascular global en España es más bajo:
Colesterol por debajo de 200 mg/dL: bajo riesgo.
Colesterol entre 200 y 300 mg/dL: riesgo intermedio.
Colesterol mayor de 300 mg/dL: alto riesgo.
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